文獻解讀丨奧曲肽口服制劑抗胃粘膜損傷的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)證據(jù)
發(fā)布時間:2021-11-01 閱讀次數(shù)：820次
本論文發(fā)表在藥理學(xué)專業(yè)期刊Acta Pharmacologica Sinica （2018）39：1373-1385，介紹了中國藥科大學(xué)天然藥物國家重點實驗室藥物代謝與藥代動力學(xué)重點實驗室團隊在奧曲肽口服制劑抗胃粘膜損傷的研究中獲得的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)證據(jù)。
在生長抑素類似物中，奧曲肽（octreotide，OCT）是臨床上常用的靜脈或皮下注射藥物，用于治療生長激素、胃泌素或胰島素分泌增加引起的各種疾病。為了評價OCT口服制劑開發(fā)的可行性，我們在幾種動物模型上對OCT進行了系統(tǒng)的藥動學(xué)和藥效學(xué)分析。大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)研究表明，OCT灌胃給藥的生物利用度極低（<0.5%），但由于生長抑素受體2（SSTR2）在大鼠胃內(nèi)的高表達，OCT可特異性分布于胃粘膜。
藥效學(xué)研究表明，OCT灌胃對WIRS誘導(dǎo)的小鼠胃潰瘍胃粘膜損傷（GMI）具有劑量依賴性的保護作用，與靜脈注射OCT的效果相當，而SSTR2的拮抗劑——CYN-154806可顯著減弱這種作用。在幽門結(jié)扎誘導(dǎo)的潰瘍小鼠中，我們進一步證明OCT通過下調(diào)胃泌素水平顯著減少胃酸分泌，這是OCT針對GMI的保護作用?？偟膩碚f，我們已經(jīng)為開發(fā)口服OCT制劑的可行性提供了藥代動力學(xué)和藥效學(xué)證據(jù)。重要的是，SSTR2對OCT藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的影響表明，口服OCT制劑可能適用于其他臨床適應(yīng)癥，比如由于SSTR2在細胞上的過度表達所引起的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和垂體腺瘤。
使用儀器：島津LCMS-8050
圖1.OCT在大鼠血漿和組織中的濃度
（A） LC-MS/MS測得的大鼠OCT的平均血漿濃度-時間曲線；（B）口服劑量為30 mg/kg的OCT后大鼠各組織中的OCT濃度
使用儀器：島津iMScope
圖2. OCT在小鼠胃內(nèi)的空間分布及消除
靜脈注射OCT 0.1mg/kg ,給藥后10min（a1，b1）、20min（a2，b2）、40min（a3，b3）、60min（a4，b4）和120min（a5，b5）OCT的空間分布（a1～a5：小鼠胃放大圖；b1～b5：奧曲肽MS成像分析）
綜上所述，灌胃給藥后的組織特異性分布和良好的抗GMI保護作用使OCT的口服制劑成為可能，SSTR2在胃腸道的高表達有助于OCT的組織特異性分布和達到治療效果。鑒于SSTR2介導(dǎo)的OCT的組織特異性分布特點和SSTR2在多種腫瘤細胞上的過度表達，口服OCT也可用于其他臨床適應(yīng)癥，包括胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和垂體腺瘤。本研究不僅為奧曲肽的進一步開發(fā)和臨床應(yīng)用提供了支持，而且為其他多肽類藥物口服制劑的開發(fā)提供了新的途徑。
文獻題目
《Pharmacokinetic and pharmacodynamic evidence for developing an oral formulation of octreotide against gastric mucosal injury》
使用儀器
島津LCMS-8050、iMScope
作者
Xi-nuo LI, Tai RA0, Yang-fan XU, Kang-rui HU, Zhang-pei ZHU, Hao-feng LI, Dian KANG, Yu-hao SHAO, Bo-yu SHEN,Xiao-xi YIN, Lin XIE, Guang-ji WANG, Yan LIANG
Key Lab of Drug Metabolism & Pharmacokinetics, State Key Laboratory of Natural Medicines, China Pharmaceutical University,Nanjing 210009, China