許國旺：中國質(zhì)譜人同心前行 挑戰(zhàn)更多原創(chuàng)工作
發(fā)布時間:2018-09-25 閱讀次數(shù)：10081次
由中國物理學(xué)會質(zhì)譜分會、中國化學(xué)會質(zhì)譜分析專業(yè)委員會和中國儀器儀表學(xué)會分析儀器分會質(zhì)譜儀器專業(yè)委員會聯(lián)合主辦的“2018年中國質(zhì)譜學(xué)術(shù)大會”將于2018年11月23日在廣州召開。近年來，隨著質(zhì)譜在代謝組學(xué)的突破性應(yīng)用越來越多，并有望與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)緊密結(jié)合用于臨床。日前，應(yīng)中國物理學(xué)會質(zhì)譜分會秘書處之邀，分析測試百科網(wǎng)采訪了中國科學(xué)院大連化學(xué)與物理研究所的許國旺研究員，邀請他從自己研究的角度談?wù)勚袊|(zhì)譜大會和中國質(zhì)譜的發(fā)展。
中國科學(xué)院大連化學(xué)與物理研究所研究員 許國旺
中國質(zhì)譜大會：展示中國質(zhì)譜的整體力量
關(guān)于即將召開的中國質(zhì)譜大會，許國旺談到兩大意義：首先在形式方面，以前是各學(xué)會/團(tuán)體自行舉辦小型會議，這次將大家組織起來，開一個中國質(zhì)譜大會，和以往形式不同，將展示中國質(zhì)譜的整體力量。第二，在國家的長期支持下，我國從質(zhì)譜平臺到研究水平都有了非常大的提高，進(jìn)入到一個新時代，首屆中國質(zhì)譜大會將是新時代下全國質(zhì)譜水平的一次集中展示。
將質(zhì)譜在代謝組學(xué)中的應(yīng)用推向臨床
許國旺研究員是我國代謝組學(xué)領(lǐng)域著名的學(xué)術(shù)帶頭人之一。他首先以藥物研究為例給我們科普了代謝組學(xué)與傳統(tǒng)藥物代謝研究的區(qū)別：傳統(tǒng)藥物代謝研究關(guān)注藥物在體內(nèi)的代謝過程和產(chǎn)物等，主要研究外源性物質(zhì)在體內(nèi)的變化；而代謝組學(xué)研究聚焦于機(jī)體對藥物的應(yīng)答，研究生命體由此產(chǎn)生的各種內(nèi)源性代謝物的改變。
代謝組學(xué)發(fā)展至今已近20年時間，兩大主要研究工具分別是核磁和質(zhì)譜，其中使用質(zhì)譜的比例超過60%，尤其是高分辨的質(zhì)譜同超高效液相色譜聯(lián)用，越來越成為代謝組學(xué)研究的主要工具，將在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等方面發(fā)揮越來越重要的作用，如用于疾病的分型、標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)及機(jī)制研究等。隨著代謝組學(xué)研究的深入，術(shù)中應(yīng)用、床旁檢測及手術(shù)進(jìn)程等都可以用質(zhì)譜，比如判斷腫瘤與否，是良性還是惡性等，未來質(zhì)譜在臨床上的應(yīng)用也將越來越多。除了臨床醫(yī)學(xué)方面，基于質(zhì)譜的代謝組學(xué)亦在農(nóng)業(yè)、食品、環(huán)境、藥物研發(fā)等方面發(fā)揮著積極的作用。
隨著質(zhì)譜的發(fā)展，臨床上許多醫(yī)院正在采購或已經(jīng)采購了質(zhì)譜儀，今后越來越多的醫(yī)院也將把質(zhì)譜納為常規(guī)儀器或科研儀器用于臨床，如臨床生化檢驗、臨床免疫學(xué)檢驗、臨床微生物檢驗以及臨床分子生物診斷、參考值的建立等。質(zhì)譜的優(yōu)點(diǎn)是靈敏度高、特異性好、準(zhǔn)確度高，與其他臨床常規(guī)方法不同，一次實驗可測定多種物質(zhì)（多靶標(biāo)）。
目前，我國獲得CFDA批準(zhǔn)的質(zhì)譜檢測試劑盒只有幾個：新生兒遺傳篩查、同型半胱氨酸檢測、25-羥基維生素D檢測、臨床微生物檢驗、1,5-脫水葡萄糖醇檢測等，盡管血藥濃度監(jiān)測和藥物代謝研究也在使用質(zhì)譜，但仍然需要質(zhì)譜工作者發(fā)展更多適合于臨床應(yīng)用的新方法，促進(jìn)質(zhì)譜的應(yīng)用。我國也在倡導(dǎo)應(yīng)用LDT（Laboratory Developed Test）做質(zhì)譜的臨床檢測。如果能做好質(zhì)量保證和質(zhì)量控制，將會有越來越多的醫(yī)院用質(zhì)譜，而隨著LDT相關(guān)規(guī)則的實施，定會加速臨床質(zhì)譜推廣的力度。
首個通過臨床批準(zhǔn)的質(zhì)譜檢測膽汁酸試劑盒
談了LDT后，許國旺介紹了正在開展的符合現(xiàn)有CFDA法規(guī)認(rèn)可的代謝物檢測的試劑盒的開發(fā)工作?！拔覀冄兄屏艘环N基于質(zhì)譜的膽汁酸檢測試劑盒，通過與浙江漢庫健康科技有限公司的子公司-杭州康拓生物科技有限公司合作，經(jīng)過多年的努力與嚴(yán)格的審核流程，終于于2017年底通過浙江省食品藥品管理局的批準(zhǔn)”。
據(jù)悉，該試劑盒正在浙江、江蘇、安徽等十多家醫(yī)院進(jìn)行臨床試用推廣，可應(yīng)用于各種與膽汁淤積相關(guān)的（肝膽）疾病中甘膽酸的準(zhǔn)確測定。以妊娠期膽汁淤積癥為例，使用總膽汁酸，由于無法區(qū)分不同類型的膽汁酸，假陰性和假陽性都較高。同時，目前臨床上治療膽汁淤積的常用藥是熊脫氧膽酸，如用免疫發(fā)光測定總膽汁酸，熊脫氧膽酸對內(nèi)源性膽汁酸的測定存在很大干擾。而用LC-MS來做膽汁酸的檢測，這種干擾可以消除。
“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的第一步是精準(zhǔn)測量，如果無法做到精準(zhǔn)測量，就無法做到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。而質(zhì)譜技術(shù)無疑是精準(zhǔn)檢測不可替代的工具。”許國旺總結(jié)說。
國際首創(chuàng)擬靶向代謝組、擬靶向脂質(zhì)組分析方法
代謝組、脂質(zhì)組研究中，最經(jīng)典的分析方法主要有兩種:非靶向和靶向。前者一般用高分辨質(zhì)譜如Q-TOF，而后者則多采用三重四極桿質(zhì)譜，各有優(yōu)劣，若能將二者的優(yōu)點(diǎn)相互結(jié)合定會取得更好的分析效果。為此，許國旺課題組發(fā)展了一種擬靶向（Pseudotargeted）的質(zhì)譜分析法，在方法建立時，運(yùn)用非靶向方法發(fā)現(xiàn)樣品中存在的代謝物，并鎖定其保留時間和檢測的離子對，在此基礎(chǔ)上構(gòu)建數(shù)據(jù)庫；在代謝組學(xué)研究時，調(diào)用數(shù)據(jù)庫的信息用三重四極桿質(zhì)譜儀器使用多反應(yīng)檢測（MRM）方式對各個樣品的代謝組進(jìn)行采集。該方法具有良好的線性、重復(fù)性，更低的檢測限，更好的數(shù)據(jù)質(zhì)量，尤其適合大規(guī)模代謝組、脂質(zhì)組學(xué)的分析。目前許國旺實驗室已經(jīng)建立了包含1000多個代謝物的擬靶向代謝組學(xué)分析方法和包含19個脂類，3377個脂質(zhì)離子對，覆蓋7000多種脂質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的擬靶向脂質(zhì)組學(xué)分析方法。
從非靶向（左）向擬靶向（右）脂質(zhì)組分析的轉(zhuǎn)變示意圖
這種將靶向和非靶向相結(jié)合的方法已被UC DAVIS的Oliver Fiehn教授稱為第二代代謝組學(xué)方法，并被國際上多個實驗室采用。
除此之外，許國旺實驗室已建立了國際先進(jìn)的綜合性代謝組學(xué)研究平臺，并與大連達(dá)碩信息技術(shù)有限公司合作開發(fā)了商品化的代謝組LC-MSn數(shù)據(jù)庫。
質(zhì)譜領(lǐng)域未來的挑戰(zhàn)
“我覺得要做的工作很多！”許國旺說，“我曾在德國的臨床檢驗中心工作過，并一直同他們保持著良好的合作關(guān)系。我問中心的工作人員：為什么現(xiàn)在在臨檢中心里質(zhì)譜的使用沒有期望中的那么普及？他們說：首先，質(zhì)譜需要專業(yè)人員對儀器進(jìn)行維護(hù)，即需要受過專門訓(xùn)練的工程師。而如果由儀器公司來維護(hù)，因臨檢中心往往要24小時工作，儀器有故障時儀器公司的響應(yīng)不一定及時。所以第二個原因是質(zhì)譜公司對儀器的維護(hù)問題。第三，質(zhì)譜儀器的使用應(yīng)該盡量簡化。盡管如此，由于臨床質(zhì)譜的市場實在太大，很多著名質(zhì)譜公司的儀器已在或正在中國申請CFDA的許可，進(jìn)入臨床。
那其它的醫(yī)療器械臨床檢驗如何做？以我以前工作的德國Tuebingen大學(xué)醫(yī)學(xué)院中心實驗室為例，常規(guī)臨床指標(biāo)檢測線上所有操作都是全自動的。醫(yī)院不同科室采來樣本，貼上條形碼，放到傳送箱里，用傳送帶傳送至臨檢中心，機(jī)械手自動挑選管子選擇樣本，自動掃描條形碼，自動分配儀器采用SOP方法進(jìn)行檢測，檢測好后自動放到冰箱里儲存。分析師打印報告時，如果發(fā)現(xiàn)有疑問，在電腦上點(diǎn)擊樣品號，流水線的機(jī)械手就到冰箱里采來留樣再分析一遍，整個檢測是閉環(huán)的。這個實驗室有很好的工程師，遇到問題能及時維護(hù)解決。而質(zhì)譜，他們還不能這樣。使質(zhì)譜成為臨床自動檢測系統(tǒng)中的一環(huán)是各國質(zhì)譜專家目前正在積極努力的一個目標(biāo)”。
為中國質(zhì)譜事業(yè)奉獻(xiàn)的三大方面
許國旺研究員也借此機(jī)會表達(dá)了自己期望為中國質(zhì)譜事業(yè)奉獻(xiàn)的三大方面?！拔抑饕獜氖驴茖W(xué)研究，創(chuàng)新性的工作是主體。我將努力做好以質(zhì)譜為核心的創(chuàng)新研究，并將其用到代謝組學(xué)、食品安全等領(lǐng)域。把自己的工作做好，正是為中國質(zhì)譜做貢獻(xiàn)的重要部分。其次，百花齊放才是春，我們做好科研后還要做好普及推廣工作。平時很多對代謝組學(xué)、質(zhì)譜分析感興趣的朋友常來問我，能不能到我們這里來學(xué)習(xí)？我們是科研單位，平時沒有這方面的接待能力，包括住宿、時間和精力，常常不敢答應(yīng)。為滿足大家需求，今年10月我們將在大連舉辦一個基于質(zhì)譜的代謝組學(xué)培訓(xùn)班，擬準(zhǔn)備17個講座，總結(jié)20年來我們將質(zhì)譜用于代謝組學(xué)研究的經(jīng)驗，分享一些科研心得。第三個方面，要做好學(xué)術(shù)交流。我本人是色譜、質(zhì)譜、代謝組學(xué)相關(guān)的許多國際會議的科學(xué)委員會的常委、委員或組織者，所以通過積極的國際學(xué)術(shù)交流，一方面展示中國的創(chuàng)新成果，另一方面也把國際上最先進(jìn)的技術(shù)帶回來，同我國的發(fā)展相結(jié)合，用到國家的需求上?！?/p>
中國質(zhì)譜在國際上的影響力
談到中國質(zhì)譜在國際上的影響力，許國旺表示：首先，近年來中國質(zhì)譜已在國際上取得了較大的影響力和較高的地位，并正在逐步提高。比如質(zhì)譜相關(guān)的主流國際學(xué)術(shù)會議上，組織方常會邀請中國學(xué)者做大會報告或keynote報告。其次，質(zhì)譜相關(guān)的主流學(xué)術(shù)期刊上，中國學(xué)者發(fā)表的高水平文章也越來越多?？梢娢覈馁|(zhì)譜是和化學(xué)學(xué)科的其它分支在同步前進(jìn)。但同時我們也應(yīng)該看到差距，突出表現(xiàn)在高檔的質(zhì)譜儀器和原創(chuàng)性的質(zhì)譜成果上，這兩方面我們今后都要努力改進(jìn)，我們要將更多的精力投入到原創(chuàng)性的研究中去。
寄語首屆中國質(zhì)譜大會
許國旺教授最后祝愿首屆中國質(zhì)譜大會取得圓滿成功，并用16字寄語中國質(zhì)譜大會：同心同德，砥礪前行，抓住時機(jī)，開好盛會。