新藥研究前沿丨成都先導(dǎo)開發(fā)出適用于DEL合成的2-取代吲唑酮類化合物的
發(fā)布時間:2020-08-20 閱讀次數(shù)：1455次
本文由成都先導(dǎo)技術(shù)團(tuán)隊編輯。近日，成都先導(dǎo)藥物開發(fā)股份有限公司（以下簡稱“成都先導(dǎo)”）在2-取代吲唑酮類化合物的小分子合成方面取得突破，并成功地應(yīng)用于DNA編碼化合物庫(DNA-Encoded Library)的合成，將2-取代吲哚酮為核心的類藥分子結(jié)構(gòu)引入成都先導(dǎo)DNA編碼化合物庫。該方法具有條件溫和、無金屬催化劑且底物適用性廣等特點。目前，該成果已發(fā)表于Organic Letters。
圖1 Organic Letters, DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02032
吲唑酮類衍生物因具有抗炎、抗腫瘤、降低血糖等多種活性而被應(yīng)用于藥物化學(xué)領(lǐng)域。目前，已有多例吲唑酮類衍生物的合成方法的相關(guān)報道（圖1），但這些方法仍有一些潛在的局限性，比如條件苛刻、需金屬催化或底物適應(yīng)性不廣等問題。此次，成都先導(dǎo)團(tuán)隊（以下簡稱“團(tuán)隊”）開發(fā)的基于B2(OH)4還原的2-取代吲唑酮構(gòu)建方法，成功克服了這些問題，不僅條件溫和，而且具備脂肪胺和芳香胺的兼容性。
圖2 吲唑酮類衍生物的合成方法
首先，團(tuán)隊通過條件優(yōu)化，以化合物1a為起始原料成功開發(fā)了2-取代吲唑酮的小分子合成方法。在以甲醇作為溶劑的條件下，實現(xiàn)了89%的分離收率（圖3）。其次，實驗表明，該反應(yīng)對質(zhì)子溶劑（乙醇，水）表現(xiàn)出較好的兼容性，而非質(zhì)子溶劑（DMA,DMSO）對該反應(yīng)有抑制作用。最后，團(tuán)隊還優(yōu)化了稀釋濃度下的反應(yīng)條件，通過增加B2(OH)4和NaOH的當(dāng)量，實現(xiàn)了低濃度下的反應(yīng)轉(zhuǎn)化并且保持收率不降低，從而為后續(xù)On-DNA的2-取代吲唑酮類化合物的合成打下了堅實的基礎(chǔ)。
圖3 基于B2(OH)4還原的構(gòu)建2-取代吲唑酮化合物的條件優(yōu)化
在完成條件優(yōu)化之后，團(tuán)隊對底物適用范圍進(jìn)行了拓展，驗證了不同取代基的脂肪胺和芳香胺，以及母核骨架對N-N鍵形成的影響（圖4）。實驗表明，該條件具有很好的底物普適性，無論芳香胺和脂肪胺，還是不同的母核骨架都能得到較好的產(chǎn)率。當(dāng)然也有例外，比如雜環(huán)母核骨架由于硝基的取代位置不同而導(dǎo)致反應(yīng)活性差別較大（2w，2x）。
圖4 2-取代吲唑酮合成的底物范圍
在2-取代吲唑酮小分子合成條件優(yōu)化和底物拓展之后，團(tuán)隊通過進(jìn)一步的條件優(yōu)化成功實現(xiàn)了On-DNA的2-取代吲唑酮的構(gòu)建，并通過對照實驗，驗證了On-DNA的合成條件與小分子合成的一致性。底物適用范圍方面，該On-DNA 條件表現(xiàn)出來很好的底物兼容性（圖5）。目前，該方法已被成功運(yùn)用于DNA編碼化合物庫的構(gòu)建中（圖6）。
圖5 On-DNA 2-取代吲唑酮合成的底物范圍
圖6 基于2-取代吲唑酮的化合物庫
綜上，該工作發(fā)展了一種高效的、底物適用范圍廣的2-取代吲唑酮的合成方法，并成功將其運(yùn)用到DNA編碼化合物庫的構(gòu)建中。
參考文獻(xiàn)：
Bao, Y. P.; Deng, Z. F.; Feng, J; Zhu, W. W.; Li, J.; Wan, J. Q.; Liu, G. S.; A B2(OH)4?Mediated Synthesis of 2?Substituted Indazolone and Its Application in a DNA-Encoded Library. Org. Lett. 2020, DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02032
后記
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關(guān)于成都先導(dǎo)
成都先導(dǎo)藥物開發(fā)股份有限公司是一家從事新藥研發(fā)的快速發(fā)展的生物技術(shù)公司，總部位于中國成都，在美國設(shè)有子公司。成都先導(dǎo)為小分子新藥發(fā)現(xiàn)建立了一個國際領(lǐng)先的，以DNA編碼化合物庫的設(shè)計、合成和篩選為核心的技術(shù)平臺。目前，公司基于數(shù)百種不同的骨架結(jié)構(gòu)，已經(jīng)完成千億級結(jié)構(gòu)全新、具有多樣性和類藥性DNA編碼化合物的合成，并且已有多個案例證實了其針對已知靶點和新興靶點篩選苗頭化合物的能力。同時，成都先導(dǎo)建立了自己的新藥研發(fā)管線，部分品種已進(jìn)入臨床實驗階段。成都先導(dǎo)業(yè)務(wù)遍布北美、歐洲及亞洲等，現(xiàn)已與多家國際著名制藥公司、生物技術(shù)公司、化學(xué)公司、基金會以及科研機(jī)構(gòu)建立合作，致力于新藥的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用。
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